Cell | 刷新教科书！最全人体免疫系统发育图谱来了

免疫细胞作为防止病毒细菌等病原体入侵人体的“卫士”，是免疫系统中不可或缺的组成部分。明确免疫细胞类型、分化及功能状态，对理解免疫力和揭示免疫相关疾病的发生发展机制具有重大的科学和社会意义。

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9月12日，在国际顶尖学术期刊《细胞》上发表的一项最新研究中，研究人员首次成功构建了覆盖组织范围最广、时间跨度最长、采样密度最高的人类免疫细胞发育图谱，达到了前所未有的规模和精度。更值得注意的是，研究人员鉴定出了一群广泛存在于多个组织脏器的促血管生成巨噬细胞，以及一群在中枢神经系统外的类小胶质细胞。

孙悟空猴毛变出多种猴子的情节寓意卵黄囊来源的巨噬细胞前体向不同细胞亚群的分化

该研究将有力推动免疫学和发育生物学领域的发展。中国科学院院士、厦门大学教授韩家淮评价道：“该研究拓展了人们对人体免疫发育特别是巨噬细胞多样性、分化和功能的认知，有助于深入理解免疫系统的功能和调控机制，为疾病诊断、免疫治疗和新疗法开发提供重要的基础。”

李汉杰团队成员合影 

这一成果由中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所李汉杰课题组联合深圳市宝安区妇幼保健院、深圳大学、上海交通大学和复旦大学等单位共同完成。深圳先进院为论文第一单位，该研究工作依托深圳合成生物研究重大科技基础设施完成。

解码30万个细胞 

构建最全免疫细胞图谱

在人体这台“不停运转”的机器开启之初，免疫细胞便开始了快速的增殖、分化和迁移，这为研究组织器官区域免疫特性的形成与发展提供了独特的时间窗口。在该研究中，团队通过自主搭建的单细胞转录组测序平台对发育中的30万个免疫细胞进行“解码”，成功构建了研究领域内组织范围最广、时间跨度最大、采样密度最高的高分辨率人类免疫系统发育图谱。

共同第一作者吴志生（左）和王泽帅（右）

完成第1000块孔板的细胞分选之后

“我们对大量的样本进行了无差别单细胞转录组测序，这个技术的好处就是在不知道样本是哪一类细胞亚型时，可以直接通过它的基因表达谱来推断细胞种类，这样我们能够更好地发现未知的细胞类群”，文章通讯作者李汉杰研究员解释道。

研究团队鉴定了11种主要的免疫细胞类型，对每一种主要的免疫细胞类型进行了更细致的分类，最终注释得到包括15种巨噬细胞在内的56种免疫细胞亚型，并将它们的时空动态变化轨迹精准的描绘在图谱中。

据了解，研究人员针对这一图谱开发了一个共享的可视化平台，相关数据可以公开查询，以便更多的研究人员对该数据集进行探索，共同推动免疫学研究领域的发展。

 发现细胞“新类型” 

刷新教科书

巨噬细胞是一类分布广泛且多才多艺的免疫系统成员。它们既是身体的"清洁队"，通过吞噬细胞残骸和废物来清除病原体和有害物质；同时也是免疫系统的"哨兵"，通过释放细胞因子等信号来告知其他免疫细胞有外来入侵物质，准备应战。此外，巨噬细胞还可以感知周围环境的变化，根据器官的需求来维持身体的稳态。

小胶质细胞作为中枢神经系统中最主要的巨噬细胞，在传统认知中只存在于脑和脊髓，不会在其他器官或组织中出现。然而事实并非如此！研究团队观察发现，在发育时期，有一类细胞形态、特征蛋白表达、转录组表达谱都与小胶质细胞非常相似的特殊细胞亚群，广泛分布在中枢神经系统之外的多个组织中（包括表皮、心脏和睾丸），科研团队将其命名为“类小胶质细胞”。

李汉杰进行单细胞建库的实验操作图 

“类小胶质细胞的发现，将会打破‘小胶质细胞仅存在于中枢神经系统’这一固有认知”，李汉杰研究员表示。

探究免疫细胞更多“技能点”

那么，新发现的免疫细胞类型有何功能？

由于类小胶质细胞在表皮中最为富集，研究团队进一步研究了它们在表皮组织中的功能，进而发现类小胶质细胞主要集中在胚胎背部，与神经嵴细胞呈现出相类似的分布模式。经实验证明，在神经嵴细胞发育成黑色素细胞的过程中，表皮的类小胶质细胞起了调节控制的作用。

“有意思的是，我们还在多个组织中都鉴定到了一群高表达促血管生成基因的巨噬细胞，并且在不同组织中都具有相似的基因表达谱，且均定位在胚胎器官的血管附近”，李汉杰研究员说道，研究团队在体外实验中也验证了这群细胞具有促进血管生成的能力，并将这群细胞命名为“促血管生成巨噬细胞”。

李汉杰团队观察单细胞建库图 

该类细胞与肿瘤中的促血管生成细胞有着高度相似的基因表达模式，这一发现可能为肿瘤的发生机制研究，及其潜在的治疗策略制定提供新思路。

该研究大大扩展了巨噬细胞的“技能点”：它们不仅仅在体内有着吞噬异物、维持稳态等作用，在胚胎发育过程中还能影响人体神经嵴细胞分化，助力诱导血管生成等“推陈出新”的功能。“这一工作为相关区域的疾病发生发展、免疫疗法的开发以及发育生物学的深入研究提供有益的指导。”中国工程院院士、中国科学技术大学教授田志刚评价道。

合成生物高通量自动化平台进行

单细胞分选前的孔板制备工作

论文共同第一作者王泽帅介绍，在研究课题开展过程中，尤其是在单细胞转录组建库前的细胞分选及建库早期的关键步骤中需要使用大量384孔板，深圳合成生物研究重大科技基础设施的自动化、高通量平台发挥了不可替代的作用。

“在研究过程中，仅需要两到三名工作人员就能够在一天内制备上千块孔板，且每一块均能够按照实验要求添加细胞裂解液和引物，从而保证了实验的准确性和可重复性。”王泽帅说，合成生物大设施高效的工作方式使研究工作得以快速推进。研究团队期待未来能够继续与大设施合作，在相关领域取得更多突破，为解决重大科学问题和应对国家发展需求提供助力。

深圳先进院李汉杰研究员、深圳市宝安区妇幼保健院朱元方教授、深圳大学总医院吴雪清教授、上海交通大学医学院Florent Ginhoux教授、复旦大学代谢与整合生物学研究院青年研究员王冠琳博士为论文共同通讯作者。深圳先进院实习生王泽帅（华中农业大学博士研究生）、深圳先进院实习生吴志生（东南大学博士研究生）、研究助理冯若轻；深圳市宝安区妇幼保健院母胎医学研究所陈晓燕博士、王昊博士；复旦大学代谢与整合生物学研究院青年研究员王冠琳博士，厦门大学博士研究生李沐曦、以色列魏茨曼研究所王双寅博士为论文共同第一作者。

供稿：合成所

编辑：文宣办

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